Leffetto sulla potenza del piracetam

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Prefazione Lobiettivo di questa tesi stato lo studio del polimorfismo, mediante tecniche NMR allo stato solido, di una serie di leffetto sulla potenza del piracetam di interesse farmaceutico. Il polimorfismo la capacit di una molecola di organizzarsi in forme cristalline diverse e la sua importanza, da un punto di vista applicativo, risiede nel fatto che in funzione del polimorfo considerato possono variare propriet quali solubilit, biodisponibilit, igroscopicit, duttilit, conducibilit termica, etc In ambito farmaceutico tale fenomeno di estrema importanza perch, a seconda della forma considerata pu variare la biodisponibilit e di conseguenza le propriet terapeutiche del farmaco.

Molte volte, sia in ambito farmaceutico che industriale, un polimorfo pu essere scartato a causa di propriet non completamente conformi ai parametri di riferimento, e questo si riflette in termini economici sui processi produttivi industriali.

Di conseguenza lo studio, la sintesi e la caratterizzazione dei polimorfi ha attirato notevole interesse leffetto sulla potenza del piracetam nonch grossi interessi economici. Da qui nasce lesigenza di avere tecniche in grado di distinguere i vari polimorfi e soprattutto caratterizzarli. Una delle tecniche di gran lunga pi diffusa la diffrazione ai raggi X di cristallo singolo, che in grado di definire in modo esatto la struttura del composto ma necessita di un campione altamente cristallino che non sempre possibile ottenere.

Unalternativa a questultima la diffrazione a raggi X di polveri che, seppur meno informativa, spesso sufficiente per distinguere le varie forme. A queste si affiancano metodi calorimetrici quali la calorimetria a scansione differenziale DSC e l analisi termogravimetrica TGAmolto interessanti per quanto riguarda la stabilit termica dei polimorfi, oltre al Raman e lIR nel campo delle spettroscopie ottiche.

Una tecnica che sta assumendo sempre pi importanza negli ultimi anni lNMR allo stato solido, grazie alla messa a punto di sequenze innovative per mezzo delle quali si in grado di ottenere risultati estremamente interessanti e utili al fine di evidenziare differenze anche minime tra i diversi polimorfi. Questa tecnica pu dare informazioni quantitative sulla cristallinit di un prodotto, sullesistenza di polimorfi e di conseguenza sulla presenza di siti non equivalenti.

Da questa tecnica si possono, inoltre, ricavare informazioni estremamente 2 dettagliate sui legami idrogeno e di conseguenza distinguere i diversi siti molecolari in base alle interazioni in cui sono coinvolti, analisi difficili da evidenziare con altre tecniche.

Queste informazioni si possono ricavare dal chemical shift dei picchi isotropi che strettamente legato allintorno chimico, dallanalisi dellanisotropia del chemical shift CSA grazie a sequenze bidimensionali 2DPASS, dai tempi di rilassamento oltre che da esperimenti 2D FSLG-HETCOR in grado di valutare eterocorrelazioni tra atomi di idrogeno e carbonio pi o meno distanti.

Inoltre questa tecnica multinucleare, ovvero si possono osservare pi nuclei quali 1 H, 13 C, 15 N, 31 P, 29 Si, 19 F; di conseguenza il numero di molecole potenzialmente leffetto sulla potenza del piracetam mediante lNMR allo leffetto sulla potenza del piracetam solido decisamente grande. Ecco quindi che oltre a distinguere i diversi polimorfi si in grado di stabilire in che modo le varie forme differiscono e quali atomi sono pi o meno coinvolti in interazioni intermolecolari.

Nel corso di questa tesi sono state prese in considerazione leffetto sulla potenza del piracetam molecole di interesse farmaceutico: il Piracetam, un leffetto sulla potenza del piracetam nootropico, la Didanosina, farmaco usato in terapie antiretrovirali che previene la replicazione del virus dellHIV e lAcido barbiturico.

Inoltre si sono analizzate le possibili conversioni meccano- chimiche tra i diversi polimorfi. Questo stato fatto per vedere se, sottoponendo le diverse forme a forze meccaniche come la macinazione simulando in qualche modo ci leffetto sulla potenza del piracetam pu avvenire durante il ciclo produttivo di una sostanza, si verificano passaggi da una forma ad unaltra. Infatti la stabilit di una forma di un determinato farmaco durante il processo di produzione di notevole importanza, per leffetto sulla potenza del piracetam fondamentale monitorare tutto il ciclo produttivo di un prodotto fino allo stoccaggio e alla sua introduzione in commercio.

Si inoltre osservato che la macinazione in grado, in alcuni casi, di andare oltre alla semplice conversione tra polimorfi, infatti in condizioni particolari pu attivare equilibri tautomerici. Inoltre si analizzeranno le tecniche per la ricerca e il monitoraggio dei polimorfi, la stabilit di questultimi e possibilit di interconversione tra le varie forme. Infine verr approfondito il legame idrogeno, che leffetto sulla potenza del piracetam un ruolo di primaria importanza leffetto sulla potenza del piracetam questo fenomeno.

Nel secondo capitolo verr presentata la spettroscopia NMR allo stato solido, dalle basi teoriche alle tecniche sviluppate per ottenere spettri in alta risoluzione, oltre alle innovative tecniche bidimensionali prima citate per lanalisi dellanisotropia del chemical shift CSA e per valutare le etrocorrelazioni. Nel terzo capitolo verranno riportati i risultati sperimentali e le discussioni relative allo studio del polimorfismo, al network di legami idrogeno e alle conversioni meccano-chimiche della molecola di Piracetam.

Nel quarto capitolo verranno presentati i risultati sperimentali e le discussioni relative allo studio del polimorfismo della molecola di Didanosina. Infine nel quinto capitolo verranno illustrati i risultati sperimentali e le discussioni relative allo studio del polimorfismo, al network di legami idrogeno e agli equilibri tautomerici della molecola dell Acido Barbiturico edei suoi derivati. Nel caso si trovi allo stato cristallino, possibile che la medesima molecola si organizzi in modi diversi, dando luogo a polimorfi, cio fasi costituite dalla stessa struttura molecolare ma con un differente impaccamento cristallino.

Lo stesso pu avvenire nel caso di solvati e co-cristalli, mentre alla stato amorfo la struttura priva di periodicit Fig. Nel McCrone leffetto sulla potenza del piracetam polimorfo una fase cristallina solida di un dato composto, che risulta dalla possibile esistenza di almeno due diversi arrangiamenti delle molecole di quel composto allo stato solido[1].

Le cause del differente arrangiamento di una molecola allo stato solido, dipendono da pi fattori, quali la stabilizzazione di diverse forme di risonanza, la possibilit di 5 multiple interazioni tra molecole dello stesso tipo e la libera rotazione attorno a legami semplici.

Nonostante il polimorfismo sia conosciuto ormai da molto tempo, ad oggi non ancora stato completamente compreso. Questo fenomeno molto diffuso; infatti, un terzo delle sostanze organiche, nelle condizioni normali di pressione e temperatura, presenta polimorfismo, mentre un altro terzo pu dare origine a solvati ed idrati.

In tabella 1, sono riportati alcuni esempi di composti, prevalentemente di interesse farmaceutico, con i loro relativi leffetto sulla potenza del piracetam, ma questo fenomeno coinvolge un largo numero di sostanze che hanno uno spiccato interesse in vari campi della scienza. Polimorfi Altre Forme solvati, etc. Solitamente lordine con cui sono denominati, crescente nel caso dei numeri o progressivo nel caso delle lettere, relativo ad un ordine decrescente di stabilit.

Un composto che presenta pi strutture dovute a differenze conformazionali viene identificato con il nome di polimorfismo conformazionale [4]. Risulta ovvio, infatti, che ogni cambiamento di impaccamento causa un cambiamento geometrico nelle molecole e viceversa [5], ed il grado di cambiamento cristallino dipender dalla rigidit della molecola.

Nel caso dei sistemi ad anello, questi conservano sempre la propria forma nelle differenti strutture [6], ma possono mostrare sostanziali differenze conformazionali nei vari polimorfi, anche nel caso di sistemi rigidi come gli steroidi [7]. Il polimorfismo conformazionale inoltre presente nei casi in cui c una rapida interconversione tra isomeri [8]. Racemi e sistemi conglomerati in rapida conversione chirale sono di fatto polimorfi [9]. Questi sistemi presentano un semplice cambiamento conformazionale che li rende luno limmagine speculare dellaltro.

Bench sia difficile da accettare, le forme destrogira e levogira di simili sistemi sono polimorfi [10]. Leffetto sulla potenza del piracetam linea di confine che separa il polimorfismo dal polimorfismo conformazionale e dalla chiralit stato discusso per la prima volta da Eistert leffetto sulla potenza del piracetam collaboratori [11]. La tradizionale visione ristretta del polimorfismo, e di conseguenza lesclusione della chiralit e dellisomeria, ha portato considerevoli difficolt ai ricercatori che lavorano in questo campo [8].

Un modo per evitare tale problema di adottare la terminologia proposta da McCrone e collaboratori [12, 13]. Essi considerano polimorfi tutte le molecole che presentano in soluzione la medesima struttura, indipendentemente dal polimorfo da cui esse derivano, ma senza escludere, di per se, isomeri tautomeri e conformeri, come suggerito da Dunitz [14].

In questo modo sistemi che interscambiano rapidamente vengono inclusi, mentre sono esclusi quelli che interscambiano lentamente. Nonostante lapparenza, questa definizione aumenta di poco gli esempi di polimorfismo, ma evita, daltro canto, che vi siano situazioni artificiose in cui si accettano fasi come polimorfi basandosi solamente sul comportamento, senza che la struttura cristallina mostri la presenza di differenti impaccamenti cristallini [ 17].

Un cenno particolare va ai solvati e co-cristalli, i quali costituiscono una classe particolare di polimorfi. Un solvato un solido cristallino costituito 7 dallinsieme di due differenti molecole di cui una un solvente.

Le strutture dei solvati possono differire sia per la diversa disposizione delle molecole nel cristallo, sia per il diverso numero di molecole di solvente incorporate. Per questo motivo in alcuni casi vengono chiamati pseudo-polimorfi mettendo in evidenza che esiste una relazione simile a quella presente nei polimorfi. I solvati si possono dividere in due categorie: stechiometrici e non stechiometrici.

Un solvato stechiometrico pu presentare una struttura cristallina unica, non isomorfa ad unaltra forma. In questi casi, di solito, la struttura cristallina collassa quando il solvente viene rimosso de-solvatazione portando ad unopacit nel cristallo [18]. E possibile, per, anche ottenere sistemi stechiometrici con solvati isomorfi tra loro, e spesso anche isomorfi con una forma anidra.

Leffetto sulla potenza del piracetam ci sono solvati non stechiometrici in cui spesso il solvente lacqua; in questo caso i composti sono chiamati idrati. Le molecole di acqua, dotate di un forte momento dipolare, inizialmente si orientano intorno agli ioni che costituiscono la superficie del cristallo, con la parte negativa verso gli ioni positivi o viceversa.

In tal modo indeboliscono le forze coulombiane fra gli ioni, penetrando leffetto sulla potenza del piracetam pi profondamente nel reticolo cristallino, dando inizio alla formazione di solvati.

I processi di solvatazione e de-solvatazione, cos come linterconversione tra i vari polimorfi, possono avvenire anche durante la manipolazione dei farmaci leffetto sulla potenza del piracetam di altri prodotti industriali soprattutto durante la lavorazione e la formulazione : di conseguenza lo stoccaggio risulta unarea chiave per lindustria farmaceutica e non. Per quanto riguarda i co-cristalli essi sono costituiti dallaggregazione di due o pi composti, indipendenti luno dallaltro, i quali si presentano allo stato solido a temperatura ambiente RT.

Si distinguono quindi dai solvati, ma anche dai sali, i quali, bench siano formati da due diverse specie allo stato solido gli ioninon sono indipendenti luno dallaltro quindi non si possono considerare co-cristalli; tuttavia, nulla vieta leffetto sulla potenza del piracetam di co-cristalli solvati. In fig. Leffetto sulla potenza del piracetam polimorfi enantiotropici sono in grado di interconvertire ad una certa temperatura attraverso una transizione di fase solido- solido, mentre per quanto riguarda i monotropici linterconversione non possibile prima della temperatura di fusione [19,20].

Esistono casi in cui un polimorfo pu essere in relazione monotropica con un secondo polimorfo ma in relazione enantiotropica con un terzo polimorfo.

Un esempio rappresentato dallacido flufenamico [21]. In figura 3 rappresentato il diagramma di un sistema enantiotropico a due specie curva verde e rossa : alla temperatura indicata con tp leffetto sulla potenza del piracetam avvenire la transizione tra le due forme, ovvero ci sono le condizioni di interconvertibilit.

Sopra tale temperatura solitamente si ottiene la forma rossa, favorita termodinamicamente ad alte temperature, mentre al di sotto, la forma stabile quella verde, termodinamicamente favorita a bassa temperatura.

Nonostante la termodinamica ne teorizzi uno, questo leffetto sulla potenza del piracetam virtuale e si trova al di sopra della temperatura di fusione.

La transizione pu avvenire solamente se si porta il sistema al di sopra della temperatura di fusione e in ogni caso viene favorita la forma cineticamente pi stabile. Lesistenza di relazioni enantiotropiche tra i polimorfi indicativo del fatto che le stabilit relative e perci anche lenergia libera di Gibbs tra un polimorfo e un altro, sono molto simili [22, 23] e per tale ragione prevedere il polimorfismo di un dato composto difficilmente possibile [24,25].

Questi possono essere ottenuti tramite raffreddamento di sostanze fuse, per condensazione di vapori o per cristallizzazione sotto diverse condizioni. Per ottenere diversi polimorfi di una molecola possibile variare le condizioni di cristallizzazione modificando [26]: Temperatura e conseguente velocit di raffreddamento della soluzione. Concentrazione e relativo grado di sovrasaturazione. Solvente e diverse interazioni soluto-solvente.

Velocit di nucleazione. Un aspetto molto importante, se si deve pianificare una cristallizzazione, la scelta leffetto sulla potenza del piracetam solvente da utilizzare; infatti lottenimento di una forma piuttosto che unaltra dipende fortemente da tale scelta.

Solubilit maggiori portano ad un liquido molto viscoso che favorisce la formazione di forme amorfe, mentre solventi alto bollenti possono favorire la formazione di fasi metastabili.

Per rendere la scelta pi agevole, i solventi sono raggruppati in funzione delle propriet chimico-fisiche, quali la polarit, la diversa proticit, la tendenza a formare legami idrogeno, la costante dielettrica, la viscosit e la tensione superficiale. Ci permette di individuare facilmente il gruppo di solventi che meglio presentano le caratteristiche desiderate Figura 5.

Un altro aspetto importante rappresentato dalla velocit di nucleazione che pu essere influenzata da diversi fattori quali la velocit di agitazione, il livello di sovrasaturazione, il seeding, tracce di impurit e temperatura.

Un discorso analogo pu essere fatto per la velocit di crescita dei cristalli che, anche in questo caso, pu essere influenzata da temperatura, agitazione, densit e viscosit del solvente. Nella maggior parte dei casi, la temperatura ottimale per la nucleazione non coincide con quella ottimale per la crescita dei cristalli, di conseguenza leffetto sulla potenza del piracetam trovare un giusto compromesso tra le due. In alcuni casi, possibile far uso di tecniche particolari quali il seeding dove, dopo la solubilizzazione del composto in esame in un opportuno solvente, si introducono cristalli di un eteronucleo, assicurandosi che non sia solubile nel solvente scelto, che presentano il gruppo spaziale desiderato.

Questa operazione in grado di indirizzare la cristallizzazione verso la forma delleteronucleo introdotto. Unaltra tecnica particolare per ottenere polimorfi lutilizzo della CO 2 supercritica. Il biossido di carbonio, alla temperatura di 37,7 C e pressione di 68 atm, si trova nello stato supercritico, in cui non c' distinzione fra fase vapore e fase liquida vedi figura 6. In particolare, all'interno di questo stato, varie combinazioni di pressione e temperatura portano a differenti propriet solubilizzanti del biossido di carbonio.

Lanidride carbonica in fase supercritica assume le caratteristiche di solvente non polare ed paragonabile all n-esano; con questo metodo perci possibile solubilizzare composti che presentano determinate caratteristiche di polarit.

Leffetto sulla potenza del piracetam vantaggio di questa tecnica che lanidride carbonica viene allontanata sotto forma di gas dando la possibilit di recuperare i composti senza dover evaporare il solvente o cristallizzare il composto.

Ogni composto che si prende in esame caratterizzato da una propria curva di solubilit, che ne descrive landamento in leffetto sulla potenza del piracetam determinato solvente in funzione della temperatura. Nel caso in cui un composto abbia due distinti polimorfi, leffetto sulla potenza del piracetam avranno due curve leffetto sulla potenza del piracetam solubilit distinte e lottenimento di una leffetto sulla potenza del piracetam piuttosto che laltra dipender dalle condizioni di temperatura e concentrazione in cui mi posizioner.

In figura 8, riportato il diagramma di un leffetto sulla potenza del piracetam enantiotropico a due specie, dove si pu facilmente osservare che la forma I blu quella stabile a bassa temperatura, mentre la forma II quella stabile ad alte temperature. Osservando il diagramma, si pu notare che raffreddando il sistema e portandosi nelle condizioni descritte dal punto A, si ha esclusivamente la cristallizzazione spontanea della forma I stabile a basse temperaturementre portandosi nel punto D, cristallizzer solamente la forma II stabile ad alte temperature.

In tale situazione il solvente gioca un ruolo decisivo nel favorire la formazione di una o dellaltra forma. Unulteriore situazione rappresentata dal punto C della figura in questo caso la formazione del polimorfo dipende dalla cinetica, ma soprattutto dal seeding accidentale.

Basti pensare che il nostro corpo, a riposo, produce circa un milione di particelle di polvere al minuto. Quindi, pu essere necessario scaldare la forma stabile a bassa temperatura, a temperature maggiori di quella di transizione termodinamica, prima che si osservi linizio della transizione.

Anche quando non si osservano transizioni solido-solido a temperatura pi bassa del punto di fusione questa non una prova sufficiente che il sistema sia monotropico; la trasformazione pu essere semplicemente troppo lenta per essere osservata.

Allo stesso modo le trasformazioni inverse, ottenute per raffreddamento della forma ad alta temperatura, sono inevitabilmente accompagnate da isteresi.